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Melanie tem uma filha mais velha, Dakota Johnson, atualmente com 34 anos, e um enteado de 40 anos, Jesse Johnson, do seu casamento com o seu primeiro marido, Don Johnson. Casaram-se durante alguns meses em 1976 e depois reataram uma relação que durou de 1989 a 1996. Griffith foi também casada com Steven Bauer de 1981 a 1989, tendo o seu filho Alexander nascido em 1985. Em 1996, Griffith casou-se com Antonio Banderas e tiveram uma filha, Stella, nesse mesmo ano.
Melanie pode reivindicar o título de lenda de Hollywood, uma vez que a sua mãe é a icónica atriz Tippi Hedren. Hitchcock convidou Hedren para interpretar o papel principal de Melanie Daniels no seu imortal thriller Os Pássaros.
